Liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn
Trong quá trình phát sinh đáp ứng miễn dịch thể dịch và tế bào, các cytokine được các tế bào bạch cầu tiết ra đóng vai trò hết sức quan trọng. Các cytokine này là yếu tố giúp các tế bào trao đổi thông tin với nhau, kích thích, hoạt hóa các tế bào chưa hoạt động trở nên hoạt động từ đó hình thành đáp ứng miễn dịch. Do vậy, ức chế hoạt động của các cytokine này có thể giúp ngăn chặn sự phát sinh - phát triển của 1 đáp ứng miễn dịch trong các bệnh tự miễn.
Bệnh tự miễn là tình trạng bệnh lý xảy ra do bộ máy miễn dịch mất khả năng phân biệt các kháng nguyên bên ngoài và tự kháng nguyên. Tự kháng nguyên là thành phần của cơ thể, vì lý do nào đó trở thành vật lạ, tự kháng thể của cơ thể chống lại các tự kháng nguyên này làm bệnh tự miễn xảy ra.
Có hai cơ chế gây ra tình trạng tự miễn: miễn dịch thông qua kháng thể và miễn dịch thông qua tế bào. Đây cũng chính là 2 cơ chế hoạt động bình thường của hệ miễn dịch bảo vệ cơ thể.
Miễn dịch thể dịch: khi có tác nhân lạ xâm nhập cơ thể, dòng tế bào B có thụ thể phù hợp sẽ bắt lấy kháng nguyên lạ và biệt hóa thành tế bào plasma tiết kháng thể đặc hiệu cho kháng nguyên. Kháng thể đặc hiệu này sẽ tương tác với kháng nguyên giúp đánh dấu tác nhân xâm nhiễm, hoạt hóa bổ thể, thu hút các tế bào khác của hệ miễn dịch đến tiêu diệt tác nhân xâm nhiễm hoặc kháng thể cũng có thể trực tiếp làm phân giải tác nhân nhiễm.
Miễn dịch tế bào: khi có tác nhân lạ xâm nhập cơ thể, tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp là dendritic cell sẽ bắt lấy kháng nguyên, phân giải và trình diện các đoạn peptide ngắn của kháng nguyên lên các phân tử MHC nhóm I và nhóm II trên bề mặt tế bào. Sau đó, tế bào dendritic cell tương tác và hoạt hóa tế bào T CD4 và T CD8. Tế bào T CD4 hoạt động sẽ kích hoạt tế bào B giúp tế bào biệt hóa thành tế bào plasma và nó cũng kích hoạt tế bào T CD8 giúp tế bào này biệt hóa thành tế bào gây độc. Tế bào T CD8 gây độc sẽ nhận diện tế bào cơ thể bị xâm nhiễm bởi virus và tiêu diệt chúng.
Như vậy, về cơ bản đáp ứng miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào trong điều kiện sinh lý bình thường và trong bệnh lý tự miễn có cơ chế hoạt động giống nhau. Nguyên nhân cơ bản gây ra bệnh tự miễn là do hệ miễn dịch của cơ thể nhìn nhận nhầm lẫn các yếu tố (protein, tế bào, mô…) của cơ thể là các tác nhân lạ nên đã phát động đáp ứng miễn dịch chống lại chính cơ thể.
Trong quá trình phát sinh đáp ứng miễn dịch thể dịch và tế bào, các cytokine được các tế bào bạch cầu tiết ra đóng vai trò hết sức quan trọng. Các cytokine này là yếu tố giúp các tế bào trao đổi thông tin với nhau, kích thích, hoạt hóa các tế bào chưa hoạt động trở nên hoạt động từ đó hình thành đáp ứng miễn dịch. Do vậy, ức chế hoạt động của các cytokine này có thể giúp ngăn chặn sự phát sinh - phát triển của 1 đáp ứng miễn dịch trong các bệnh tự miễn.
Phương pháp điều trị
Một số dạng bệnh tự miễn đã được ghi nhận trong y văn từ thời cổ đại và con người đã tìm tòi và sử dụng nhiều liệu pháp khác nhau để điều trị căn bệnh này. Có thể kể đến các thế hệ liệu pháp điều trị bệnh tự miễn như sau:
Các cây thuốc như: Đương quy (Angelica sinensis), Lôi công đằng (Tripterygium wilfordii), Thiên ma (Cimicifuga racemosa), Nghệ (Curcuma longa), Nghệ tây (Crocus sativus)…; các hoạt chất từ cây thuốc: Aspirin, Quinine, Colchicine.
Thuốc kháng viêm không steroid (Non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAID): ibuprofen, naproxen, ketoprofen, tolmetin, ketorolac, diclofenac, piroxicam…; Thuốc kháng viêm steroid: Cortisone, prednisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone…
Thuốc kháng viêm khớp giải phóng chậm (Disease modifying antirheumatic drugs: DMARD): Azathioprine, Chloroquine, Cycophosphamide,Cyclosporin, Methotrexate…
Thuốc điều chỉnh đáp ứng sinh học (biological response modifier: BRM): là thế hệ thuốc mới nhất hiện nay cho hiệu quả điều trị bệnh tự miễn vượt trội với ít tác dụng phụ so với các thế hệ thuốc trước đây.
Dược liệu pháp sinh học hiện đại
Hoạt tính sinh học của TNF (tumor necrosis facto) và các thuốc ức chế TNF trong điều trị viêm thấp khớp và các bệnh tự miễn khác: TNF-α (tumor necrosis factor) là một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm. TNF-α liên quan đến các bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến… Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, TNF-α được tiết ra từ tế bào macrophage và tác động lên tế bào biểu mô thành mạch, tế bào monocyte, tế bào fibroblast ở khớp làm các tế bào này hoạt động và gây ra đáp ứng viêm dẫn đến thu hút nhiều tế bào miễn dịch khác đặc biệt là tế bào T vào vị trí viêm. Hoạt động của các tế bào và cytokine ở vị trí viêm dẫn đến thoái hóa sụn khớp.
TNF-α được biểu hiện và tiết ra dịch ngoại bào ở dạng tự do tác động lên tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể TNFR trên bề mặt tế bào. Để ức chế hoạt động của TNF-α, một số loại dược sinh học đã được phát triển hoạt động theo cơ chế bắt giữ TNF-α tự do ngăn chặn không cho TNF-α tương tác với thụ thể của nó trên tế bào đích. Hiện nay có 5 loại thuốc ức chế TNF-α được chỉ định dung điều trị các bệnh tự miễn: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol.
Trong đó Infliximab, Adalimumab, Golimumab là các kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho TNF. Certolizumab pegol là vùng tương tác kháng nguyên (Fab’) của kháng thể đơn dòng kháng TNF, protein này được PEG hóa để tăng thời gian tồn tại trong cơ thể. Etanercept là một protein lai có chứa vùng ngoại bào (vùng tương tác với TNF-α) của thụ thể TNFR2 và vùng bảo tồn của IgG1. Các protein này sẽ tương tác và bắt giữ TNF-α tự do nên ngăn chặn hoạt động gây viêm của cytokine này.
Hoạt động của IL-1 trong các bệnh tự miễn và các liệu pháp ứng chế IL-1: IL-1 là họ cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm. IL-1 liên quan đến các bệnh tự miễn: Viêm khớp dạng thấp, Hội chứng định kỳ liên quan đến cryopyrin, Gout, Đa xơ cứng. Trong viêm khớp dạng thấp, IL-1 hoạt hóa monocyte/macrophage làm các tế bào này hoạt động mạnh tiết ra nhiều chất gây viêm, IL-1 thúc đẩy sự tăng sinh của fibroblast làm tạo nên màng viêm mô hạt, hoạt hóa tế bào sụn (chondrocyte) và hủy cốt bào gây thoái hóa sụn và xương. Do vậy ức chế hoạt động của IL-1 là rất quan trọng trong điều trị viêm thấp khớp và các bệnh tự miễn khác. Hiện nay có 3 loại thuốc ức chế IL-1 đã được phát triển và thương mại hóa: Anakinra, Rilonacept, Canakinumab.
Liệu pháp dược sinh học ức chế hoạt động tế bào lympho T và B
Lympho T và B đóng vai trò chủ đạo trong miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào. Hoạt động của lympho T và B trong các điều kiện bất thường cũng là nguyên nhân gây nên các bệnh tự miễn. Do đó, lympho T và B cũng là mục tiêu được nhắm đến để điều trị bệnh tự miễn. Hiện tại có 4 loại thuốc dược sinh học ức chế lympho T và B được ứng dụng trong trị liệu: Rituximab, Ofatumumab, Epratuzumab, Abatacept.
Trong đó Rituximab, Ofatumumab và Epratuzumab là các kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho protein CD20 và CD22 trên bề mặt tế bào B. Các kháng thể này gây chết tế bào B theo 3 cơ chế: Đánh dấu tế bào B và huy động macrophage, tế bào giết tự nhiên đến để phá hủy tế bào B; Hoạt hóa bổ thể trên bề mặt tế bào B làm tế bào bị phân giải; Hoặc kháng thể gắn lên CD20 hoặc CD22 và trực tiếp cảm ứng apoptosis gây chết tế bào.
Như vậy, có thể thấy rằng các thuốc dược sinh học là những liệu pháp điều trị các bệnh tự miễn mới nhất có hiệu quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất hiện nay. Các thuốc này tác động vào nhiều giai đoạn khác nhau trong con đường gây viêm và thoái hóa mô. Để ức chế sự hoạt hóa tế bào T bởi tế bào Dendritic cell, Abatacept có thể được sử dụng. Ức chế hoạt động của tế bào B, các nhà lâm sàng có thể chỉ định Rituximab hoặc các kháng thể đặc hiệu CD20 – CD22 khác. Cuối cùng các thuốc dược sinh học ức chế cytokine gây viêm như TNF, IL-1, IL-6, IL-17 có thể được sử dụng để ức chế hiệu quả đáp ứng viêm và ngăn chặn quá trình thoái hóa mô.
Tình hình đăng ký sáng chế về nghiên cứu và ứng dụng dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn
Theo khảo sát tình hình đăng ký sáng chế dựa trên CSDL Thomson Innovation về ứng dụng dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn, hiện nay có khoảng hơn 24.000 sáng chế đăng ký bảo hộ về vấn đề này. Đây là lượng sáng chế mà Trung tâm tiếp cận được khi tiến hành khảo sát các nhóm protein: Interferon, interleukin, lymphokine, chemokine, tumor necrosis factor (TNF).
Theo đó, hiện nay sáng chế về dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn đang được nộp đơn đăng ký bảo hộ ở khoảng 51 quốc gia trên toàn thế giới. Trong đó, 10 quốc gia được các chủ sở hữu sáng chế nộp đơn đăng ký bảo hộ nhiều nhất là: Mỹ ( US): 4229 SC, Úc (AU): 2181 SC, Nhật (JP): 2074 SC, Trung Quốc (CN): 1177 SC, Hàn Quốc (KR): 980 SC, Mexico (MX): 968 SC, Canada (CA): 919 SC, Tây Ban Nha (ES): 636 SC, Ấn Độ (IN): 602 SC, Đức (DE): 567 SC.
Tình hình đăng ký sáng chế về ứng dụng dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn có xu hướng tăng dần theo thời gian, tập trung nhiều trong giai đoạn 2000-2011.
Trong giai đoạn này, mỗi năm đều có hơn 1000 sáng chế nộp đơn đăng ký bảo hộ.
Châu Nam (CESTI- tài liệu PTXHCN 7/2015)